相信开始阅读这篇文章的你应该已经为人父母，或者不久就要当爸爸妈妈，如果说怀孕、诞生小宝宝是一个充满期待的幸福时光，相信你不会反对。
孕育小生命，不管怎么说，都是一段神奇又伟大的人生经历，辛苦甜蜜，各为人知。但妊娠分娩的每个阶段都不轻松，这其中充满了焦虑，因为各种不确定或者不放心。
很多时候，那句稀松平常的“母子平安”是多么来之不易。因为对许多人来说，怀孕会带来严重的健康问题，可能危及父母和孩子。
妊娠并发症及其所带来的风险
从妈妈一个人到怀胎到分娩，身体的结构及生理都发生着巨大的调整和重新适应。妊娠会导致内分泌、激素水平的全身性改变，这也会引起很多并发症，比如先兆子痫、妊娠糖尿病、妊娠高血压等等，也有胎儿早产等让人揪心的问题。
先兆子痫和早产都是相对常见的，一些妈妈们也不陌生，这些疾病可能使母亲和婴儿在出生前和出生后都面临健康的风险。先兆子痫是一种与高血压相关的妊娠特异性疾病。据估计，全球 4.6% 的妊娠会发生先兆子痫。如果不及时治疗，可能会导致癫痫、昏迷和器官损伤等严重问题。而早产指的是妊娠达到28周但是不足37周分娩。根据临床统计，早产大概占分娩总数的5%-15%。虽然宝宝足月生产是一个美好的期待，但随着高龄产妇的增加，早产儿的出生概率也在逐年上升。早产就意味着胎儿的各器官发育还未成熟，存活率及远期智力、神经系统及其他方面的发育都会稍显落后。
一些证据提示，每5个妊娠中就有一个会受到不可预期的并发症的影响，这比女性每年所遭受的所有类型的肿瘤还要多。
为什么是不可预期？因为现实环境里，医生没有一个好的办法来确定一个人是否会出现这些并发症，即便已经有了一些措施，但效果有限，可能也做不到及早的发现，更不用说能精准地判断了。
面对这些不可预期的并发症，除了焦虑还会有恐惧。如果能及早的发现或排除，更有针对性地进行临床管理或者有效的治疗，似乎医生和准父母们都会拍手称赞。
探索潜在的生物标记物，开发精准的妊娠并发症风险预测，既是一个显而易见的未满足的需求，又是一个理想的临床应用场景。
开发血液游离RNA被寄予厚望
自发现母亲血液中游离的胎儿DNA（cfDNA）以来，NIPT无创产前检测的开发和商业化已经彻底改变了胎儿染色体异常诊断和风险筛查的临床管理实践，成为基因测序临床应用的最成功案例。
通过简单采集母亲的一管血来进行产前的健康管理已经越来越多地被临床所采用，不管是针对胎儿染色体异常还是单基因突变，亦或者简单对准父母进行风险基因的携带者筛查，non-invasive无创的方式成为实践的关注点。
回到妊娠的并发症，一个自然生长的想法就是：cfDNA是不是也提供了一些关乎风险的信息呢？
的确有不少课题组在朝这个方向探索。但cfDNA提供的是我们细胞内基因内容的静态视图，即便在血液中的含量有差异，但似乎很难反映动态的变化过程。前面提到，妊娠时一个全身性的动态调整和再适应，这种幅度之大之快，一定包含了细胞及分子层面的调控及响应。事实上，科学界正在朝着cfRNA这条路线加速前进。
但为什么是cfRNA呢？
我们所有人的血液中都携带着自己的遗传物质片段，包括 DNA 和更易消失的RNA。在怀孕期间，这些cfDNA 和cfRNA 的自由漂浮片段都会从发育中的胎儿毛细血管释放，通过胎盘内的绒毛进入到母亲的组织和血液中。与DNA不同，RNA 提供了哪些基因在特定时间点被打开或关闭的快照。由于基因活性随细胞和时间的推移而变化，研究人员意识到可以通过RNA 来更动态地了解怀孕期间母亲体内发生的变化，比如可能的并发症。（题外话，血液里游离的RNA对于肿瘤早筛等液体活检的开发同样有建设意义。）
cfRNA从哪里来cfRNA之于妊娠并发症的研究最早出现在2000年代初期。有趣的是，研究cfDNA、开发NIPT的几个重要参与者也都没有缺席cfRNA的工作。
除了阐明发病机制，分子层面的研究也可能帮助更好、更精准地定义先兆子痫和早产的多种亚型，推动真正的精准医疗。Mirvie最近的一个poster展示研究表明，样本采集的时间对于RNA表达的特征有影响，尤其是对于怀孕的群体来说，早晨采集血液与其他时间的情况完全不同。没想到，生物昼夜节律可能对于检测性能竟产生如此神奇的影响。
妊娠并发症的风险检测，跟其他任何诊断检测开发一样，最终的结果都需要合理解读。如果检测结果是阴性，是不是意味着就完全不会有风险；如果结果是阳性，现行临床实践该如何更有效地去做预防、管理及可能的治疗。而且这是排除性筛查，作为风险提示，出现了中度风险又该怎么办。很多人也会关心，不同的种族会不会有差异，国外的检测体系是不是可以直接应用到中国人群。因此，cfRNA的风险检测还都需要大人群的验证，更合理地提示它的性能指标，包括可能的适用范围等等。
早发现、早管理、早治疗，这对于很多疾病来说都是真理。当然，除了cfRNA，其他可探索的反映动态调控的生物标志物也都在不断被开发，包括cfDNA的甲基化模式、长片段cfDNA、染色体外环状DNA，包括在其他的生化、代谢、蛋白、宫颈微生物组等层面开发可能的生物标记物，如sera prognostics通过一组差异表达蛋白来提示早产风险，比如NxPrenatal通过外泌体里神奇的内含物来开发。除了这些信息，也有通过基因表达来构建评测相应风险的多基因评分PRS，或者通过电子病历的个体及临床数据来构建人工智能的预测。这些可能都有助于我们更全面地去认知妊娠并发症背后真正的诱因，以及如何更好的逃避这些风险，或更好地准备这些可预料事件的到来。
很多基因检测公司都说自己在做生殖健康或者女性健康，但不管是无创产前、无创单基因病还是携带者筛查、新生儿筛查，似乎都是关于幼崽健康的，我们对于准妈妈层面的关注还不够。妊娠管理真是关乎母子平安，妊娠期间的并发症以及胎儿早产的风险都是一等一的大事。
这确是一个很大的市场，每个人可能都会切身体会到痛点的市场，现有的解决方案明摆了无法很好满足需求的市场。
如果cfRNA检测更多地被推向前进，这将是测序再一次证明其临床应用价值的机会，这也将是NIPT之后妇幼保健领域的又一大关注点。
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参考文献：
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https://www.nature.com/articles/s41586-022-04410-z
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https://www.mirvie.com/
https://www.genomics.cn/news/info_itemid_6767.html
http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2022-07-20/1214096844.PDF
https://www.mirvie.com/smfm-abstract-february-2023
